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醫學論文

甲狀腺髓樣癌的放射治療新進展

來源:職稱閣分類:醫學論文 時間:2019-09-07 10:59熱度:

  甲狀腺髓樣癌(MTC)是來源于甲狀腺濾泡旁C細胞的惡性腫瘤,約占所有甲狀腺癌的5%[1]。其中,大多數病例(約75%)為散發性發生,其余為遺傳性病例,包括多發性內分泌腺瘤2A(MEN2A)、多發性內分泌腺瘤2B(MEN2B)或家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)。通過患病親屬的基因分型發現,RET癌基因中的種系突變幾乎是所有遺傳病例的致病原因[2]。MTC的初始治療通常是手術。臨床分期較晚的患者,盡管進行了積極的手術治療,但局部復發風險仍很高。隨著輻射技術的改進,足夠的放療劑量可以有效地照射到高危區域,同時最小化周圍關鍵組織結構的受照劑量。因此放射治療應該是局部晚期MTC的治療選擇,以提高局部區域控制。由于MTC腫瘤細胞不能濃縮碘,因此放射性碘在治療MTC時無效[3]。為此,本文就有關放射治療MTC作一簡要綜述。

甲狀腺髓樣癌的放射治療新進展

  關鍵詞:甲狀腺;放射治療

  1MTC放射治療的作用

  與其他病理類型的甲狀腺惡性腫瘤相比,MTC的臨床特點表現為發病年齡輕、易復發、易遠處轉移且預后較差。當臨床確診MTC時,特別是在原發灶體積較大時,約75%患者有局部區域淋巴結轉移,而13%~15%的患者出現遠處轉移,主要轉移部位為肺部、骨骼和肝臟[4,5]。MTC的淋巴結轉移最常位于頸部中央的Ⅵ和Ⅶ區以及同側Ⅱ至Ⅴ區水平,而對側頸鏈和上縱隔淋巴結區也存在局部轉移風險。局部晚期疾病可能引起吞咽困難,聲音嘶啞或呼吸困難等癥狀。MTC的特異敏感性標志物為血清降鈣素,其水平增高與腹瀉有關。癌胚抗原(CEA)也是一種良好的腫瘤標志物,并有助于隨訪。雖然術后殘留病灶或復發性病灶可以通過手術治療,但放射治療在局部復發高風險的患者中仍具有重要作用。

  MTC局部復發的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結陽性和縱隔受侵[3]。研究表明,放射治療可以改善MTC的局部區域控制,尤其是局部晚期疾病患者。Schwartz等[3]報道,手術后進行外照射放療,不僅可以持久控制局部病灶,而且放療副反應較輕。他們評估了34例Ⅳ期的MTC患者,發現局部無復發生存率為87%。Fife等[6]研究分析了51例接受放射治療的限于局部的MTC患者,發現術后殘留狀態明顯影響局部無復發生存率。對于沒有殘留病灶的患者,5年局部控制率為100%,對于具有顯微鏡下腫瘤殘留的患者為65%,而具有肉眼殘留的患者為24%,并且在6周內接受照射至少60Gy的患者顯示出更好的局部控制趨勢。他們得出結論是放射治療在手術后鏡下殘留或肉眼殘留以及不能手術的患者中具有重要作用。Compagnon等[7]分析了29例非轉移性局部晚期MTC患者,所有患者術后均進行了放療,5年局部無復發生存率為79%。Brierley等[8]也回顧分析了73例MTC患者,術后40%的患者存在大體腫瘤殘留,37%患者存在顯微鏡下病灶殘留,56%患者存在甲狀腺外侵襲,74%患者存在病理性淋巴結陽性。共有46例患者接受了放射治療,輻射劑量范圍為20至75.5Gy,中位劑量40Gy。雖然總體上接受和未接受放射治療患者的局部無復發率沒有統計學意義,但在局部復發高風險的患者中(顯微鏡下病灶殘留、甲狀腺外侵襲或淋巴結陽性),是否接受放療具有顯著差異,對于接受術后放療患者的10年局部無復發率為86%,而未接受術后放療患者為52%。因此,為了提高局部/區域腫瘤控制,建議對局部復發高風險患者進行放射治療[9]。

  雖然放射治療可能提高患者局部區域控制,但這些研究未能提供令人信服的證據證明術后放射治療對MTC患者的總生存率有影響。Jensen等[10]報道,接受放射治療的一小部分患者的5年生存率為97%,而單獨接受手術的患者為62%。然而,Martinez等[11]使用美國國家癌癥研究所的監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫發現放療沒有顯著提高總生存期,但是單變量分析證明了放療有益于提高淋巴結陽性患者的總生存期。Fersht等[12]回顧性評估了51例初始手術后降鈣素持續升高的患者。在這群患者中,24例患者由于局部晚期而接受了放射治療。在進行和不進行放療的患者之間未觀察到生存率的顯著差異。然而,接受放射治療的患者局部復發率顯著降低(分別為29%和59%)。雖然放療組患者具有較高比例的陽性淋巴結和pT3或pT4腫瘤,但接受放射治療組患者的20年局部無復發生存率為66%,而未接受放射治療組的患者為30%。因此,雖然沒有令人信服地證據顯示放射治療影響患者總生存,但多項研究表明,增加放射治療可降低局部復發率。放射治療還可姑息治療轉移性疾病,并在疼痛性骨轉移的局部治療中具有眾所周知的作用。由于縱隔或肺部疾病可能引起呼吸困難或咯血等癥狀,通常給予姑息治療來緩解癥狀[13]。Call等[14]分析了17例患者共41個部位接受了輔助或姑息放射治療。6例患者接受輔助放療(中位照射劑量60.80Gy),未發現治療區域復發。5例手術治療后局部復發患者進行放療,有3例患者局部病灶被持久性控制。另外,12例患者共29個轉移性病灶接受放療后,持續癥狀緩解比例達45%。雖然放射治療未被證明可以帶來生存獲益,但局部區域控制對一些患者是重要的,因為頸部區域的進展會嚴重影響患者生活質量。頸部病灶的局部進展可損傷氣道、喉部言語和吞咽功能,還可侵襲神經血管,引起疼痛和出血等癥狀。放射治療可通過保護氣道、食道和周圍神經血管結構,從而有利于保持生活質量。

  2放射治療計劃

  使用常規放射治療(EBRT)技術,難以對甲狀腺區域照射適當的輻射劑量而不會對周圍重要結構(例如脊髓、氣管、喉、食道、咽和腮腺)造成顯著毒性。然而,隨著調強放射治療的出現,可以在保護正常組織的同時照射更高劑量[15]。使用計算機斷層攝影術(CT)、核磁共振(MRI)和正電子發射斷層顯像(PET)成像可提高描繪靶區準確性。調強放療(IMRT)可采用不同劑量水平治療大體殘留病灶、顯微鏡下殘留病灶和具有亞臨床播散風險的區域。低風險臨床靶區(CTV)包括頸部淋巴結陰性的Ⅱ至Ⅴ區和上縱隔淋巴結引流區,治療劑量為54Gy;高風險CTV包括術前甲狀腺體積、手術床、氣管食管溝、中央淋巴結區、頸部淋巴結陽性的Ⅱ至Ⅴ區,治療劑量為60Gy。具有接近或陽性切緣的手術床通常治療63至66Gy,并且如果可行的話,將大體殘余或不可切除腫瘤治療66至70Gy的較高劑量[7,13,14]。

  3放射治療注意事項

  需要評估放射治療計劃的正常結構包括雙側腮腺、喉、咽、食道、雙側肺和脊髓等。如果可能,腮腺平均劑量限制為小于26Gy,最大脊髓劑量也限于小于45Gy,臂叢的最大劑量限制為65Gy。此外,應避免喉部“熱點”,即喉部最大劑量應保持在處方劑量的105%以下或小于70Gy(以較低者為準)[16]。常見急性毒副反應包括皮膚紅斑和脫屑、口腔黏膜炎、食道炎和喉頭水腫。由于吞咽疼痛和吞咽困難,一些患者需要經皮胃造瘺術(PEG)放置營養管進行營養支持治療。對于大多數患者,在放射治療完成后2至3個月內急性毒性消退后,胃造瘺管可被移除。常見晚期毒副反應包括皮膚色素過度沉著,毛細血管擴張和頸部纖維化。雖然使用IMRT可以更好地避免腮腺,但是仍可引起聲音嘶啞、口腔干燥和食管狹窄[17]。食管狹窄是頸部放射治療的嚴重并發癥,應盡一切努力避免這種并發癥,但還沒有固定的指導方針。盡管放射治療存在潛在的急性和晚期毒性,但其具有相當好的耐受性。

  4結論和展望

  手術切除仍是MTC治療的主要方式,盡管進行了積極的手術治療,但由于疾病分期晚,某些患者仍然處于局部復發的高風險中,術后放射治療已被證明可改善存在局部復發高風險患者的局部控制,包括殘留病變、甲狀腺外侵襲和淋巴結受累。因此EBRT通常被用于局部晚期疾病和局部姑息減癥治療。由于血管內皮生長因子和肝細胞生長因子及其酪氨酸激酶受體在MTC中過表達,在發病機制、進展和疾病復發中發揮重要作用。因此,酪氨酸激酶抑制劑開辟了MTC靶向療法的時代[18]。RET(在轉染期間重排)基因特定位點的點突變可增強RET蛋白轉化的能力,觸發酪氨酸激酶的自動磷酸化,從而激活多種信號傳導途徑。RET突變導致主要細胞內致癌途徑的激活,包括RAS/ERK、PI3K/AKT、核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)和JUN激酶途徑[19]。這些途徑的激活導致細胞存活、增殖和分化,改變細胞與細胞間的相互作用,導致甲狀腺癌[20]。在過去幾年中,當針對大腫瘤負荷和疾病進展需要全身性治療時,由于化療效果不理想,已經使用針對血管內皮生長因子受體和RET(在轉染期間重排)的酪氨酸激酶抑制劑[21,22],如帕唑帕尼[23,24]、凡德他尼[25,26]和卡博替尼[27,28],在無進展生存方面顯示出很大益處。MTC中研究的其他酪氨酸激酶抑制劑有莫特塞尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼和伊馬替尼[20]。此外,已經報道了幾種新的RET抑制劑[29],如艾樂替尼[30]、BLU-667[31]、LOXO-292[32]。

  隨著全身治療對遠處轉移疾病控制的改進,持久局部區域控制的需求將變得越來越重要。因此,靶向藥物與放射治療的聯合使用是未來臨床的一個極具吸引力的話題研究,尤其是無法切除的大病灶疾病患者。另外,我們需要研發放射治療新技術,準確勾畫治療靶區、提高靶區照射劑量,并進一步降低放療毒副反應。此外,我們需要進行更多的研究來準確識別能從放射治療中獲益的患者,并精煉需要照射的最小靶體積。

  作者:季曉芹,沈澤天,周含,朱錫旭 單位:南京軍區南京總醫院放療科

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